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    生研院方东实验室在Nucleic Acids Research发文阐明H3K36me2甲基转移酶NSD1在活性增强子区域内调控机制

    编辑:宫亚南 来源:生命科学研究院中文网 时间:2021年06月15日 访问次数:38  源地址

    H3K36甲基化是生物体内重要的组蛋白修饰之一。其中H3K36me3的研究较多,主要在基因区富集,功能包括调控转录起始[1],pre-mRNA的剪切,异常转录的抑制,RNA m6A修饰和DNA修复等。而H3K36me2目前研究较少,在基因区和基因间区都有富集,通常与其他组蛋白修饰协同调控基因的表达。之前的研究发现NSD1介导的H3K36me2可以抑制全基因组内H3K27me3的扩增[2],从而间接调控了基因的激活表达。此外,NSD1突变或异常表达也与许多肿瘤疾病相关,包括成神经细胞瘤、小儿急性骨髓性白血病、Sotos综合症和胶质瘤等[3,4]。然而关于H3K36me2调控基因表达的具体机制目前尚不清楚。

    20216月9日,生命科学研究院方东课题组在Nucleic Acids Research杂志上在线发表了题为The H3K36me2 methyltransferase NSD1 modulates H3K27ac at active enhancers to safeguard gene expression”的研究论文,报道了在敲除NSD1的小鼠胚胎干细胞中,H3K36me2的降低与H3K27ac的增加在活跃的增强子区域内关联,直接导致了中胚层相关基因的上调表达,同时也提出了NSD1可以召募H3K27ac去乙?;?/span>HDAC1来共同调控活跃的增强子激活情况。

    本研究发现在小鼠胚胎干细胞中,NSD1的敲除同时导致了几乎相同数量的基因上调和下调,其中下调的基因表达主要与H3K27me3修饰增强有关,而上调的基因表达主要与活跃的增强子区域内H3K27ac的修饰增强有关,这些基因主要参与调控由小鼠胚胎干细胞向中胚层的发育过程。分子机制上,NSD1是通过召募HDAC1来降低活跃的增强子区域内H3K27ac水平,从而阻止该区域过度乙?;斐傻某中せ钕窒蟮姆⑸ㄍ?/span>1)。

    1 NSD1召募HDAC1协同调控活性增强子下游的基因表达

    鉴于NSD1失调会导致多种疾病的发生,且难以治疗,而针对H3K36me2甲基化酶的抑制剂又难以特异性靶向的现状[5],本研究提供了新的可治疗靶点HDAC1,为NSD1突变或异常表达导致的疾病提供了新的治疗方向。

    方东研究员为本文的通讯作者,博士研究生房圆、唐寅、张燕君和浙江大学医学院博士研究生泮亦昕为共同第一作者,该工作得到了浙江大学医学院袁瑛教授课题组的支持与合作,受到国家自然科学基金的资助。

     

    参考文献

    1. Huang, C. and Zhu, B. (2018) Roles of H3K36-specific histone methyltransferases in transcription: antagonizing silencing and safeguarding transcription fidelity. Biophys Rep, 4, 170-177.

    2. Yuan, W., Xu, M., Huang, C., Liu, N., Chen, S. and Zhu, B. (2011) H3K36 methylation antagonizes PRC2-mediated H3K27 methylation. J Biol Chem, 286, 7983-7989.

    3. Kurotaki, N., Imaizumi, K., Harada, N., Masuno, M., Kondoh, T., Nagai, T., Ohashi, H., Naritomi, K., Tsukahara, M., Makita, Y. et al. (2002) Haploinsufficiency of NSD1 causes Sotos syndrome. Nat Genet, 30, 365-366.

    4. Papillon-Cavanagh, S., Lu, C., Gayden, T., Mikael, L.G., Bechet, D., Karamboulas, C., Ailles, L., Karamchandani, J., Marchione, D.M., Garcia, B.A. et al. (2017) mpaired H3K36 methylation defines a subset of head and neck squamous cell carcinomas. Nat Genet, 49, 180-185.

    5. Huang, H., Howard, C.A., Zari, S., Cho, H.J., Shukla, S., Li, H., Ndoj, J., Gonzalez-Alonso, P., Nikolaidis, C., Abbott, J. et al. (2020) Covalent inhibition of NSD1 histone methyltransferase. Nat Chem Biol, 16, 1403-1410.

     

    原文链接:https://doi.org/10.1093/nar/gkab473



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